Когда речь заходит о ДНК, в воображении обычно возникает изящная двойная спираль, открытая Уотсоном и Криком. Однако генетическая молекула может быть гораздо более пластичной и необычной, способной формировать уникальные трёхмерные структуры, о чём до недавнего времени знали лишь немногие специалисты. Один из таких вариантов организации — гуаниновые квадруплексы, или просто квадруплексы, которые представляют собой компактные "узлы" из нескольких слоёв гуанина.
Образование квадруплексов — не просто структурное разнообразие, а важный элемент управления генетической информацией. Именно по этим образованиям белки-наставники находят нужные им части цепи и включают или выключают гены, что критически важно для работы каждой клетки организма. Современные исследования выходят на новые высоты в попытках понять, как именно квадруплексы влияют на регуляцию генов.
Загадочные формы ДНК: не только спираль
Квадруплексы — структуры, где участки ДНК, богатые гуанином (обозначается буквой G), складываются в своеобразные объемные "переключатели". Эти образования непродолжительны по времени: они быстро появляются, выполняют свою функцию и исчезают, оставаясь для обычных методов наблюдения почти неуловимыми. Причина простая: разные подходы в экспериментах выявляют только часть всего "многообразия", а иные типы квадруплексов могут совсем ускользать от внимания исследователей.
Построение полной карты таких структур, охватывающей весь геном человека, долгое время было практически невозможной задачей. Только теперь эта научная проблема нашла своё решение благодаря объединённым усилиям российских учёных Высшей школы экономики (ВШЭ), которые активно развивают геномные технологии и искусственный интеллект.
Модель GQ-DNABERT: искусственный интеллект в помощь биологам
Команда под руководством Марии Попцовой, директора Центра биомедицинских исследований и технологий ФКН ВШЭ, подошла к задаче с инновационной стороны. Использовав геномную модель DNABERT, специально дообученную на крупнейшей в мире базе данных экспериментально подтверждённых квадруплексов (EndoQuad), они создали уникальную модель GQ-DNABERT, способную точно определять потенциальные места формирования квадруплексов по одной лишь записи ДНК.
В отличие от более простых программ, которые ищут только классические "подходящие" последовательности, GQ-DNABERT учитывает весь геномный контекст — то окружение, которое реально влияет на формирование квадруплекса. С помощью этой технологии исследователи предсказали образование около 360 тысяч квадруплексов, что значительно превосходит количество структур, выявленных обычными экспериментальными методами.
Промоторы и энхансеры: ключевые участки контроля
Применение GQ-DNABERT позволило не только подтвердить уже известные биологии факты, например, частое появление квадруплексов в промоторах — областях перед началом гена, где "включается" считывание информации. Особо интересным открытием стало выявление большой концентрации квадруплексов в так называемых энхансерах — участках, усиливающих активность генов и регулирующих объём синтезируемого белка.
Более того, выяснилось, что в одном гене квадруплексы часто формируются сразу и в промоторной, и в энхансерной зонах, образуя своеобразные "парные комплексы". Эти комплексы действуют совместно и тонко настраивают экспрессию генов — от их согласованной работы зависит, включён или выключен конкретный ген.
Анализ по типам ткани: секреты индивидуальности клеток
Для проверки биологической значимости обнаруженных "пар" исследователи использовали передовые методы одноклеточного секвенирования ДНК, анализируя данные по шести различным видам тканей. На практике это позволило сопоставить места формирования квадруплексов с функциями конкретных клеток в организме.
Результаты поражают оптимизмом: пары промотор-энхансер с квадруплексами статистически чаще всего связаны с ключевыми процессами клеточного развития, специфичными для каждой ткани. Например, в клетках мозга эти элементы отвечают за формирование и работу нейронов, в крови — за иммунитет, в кишечнике — за процессы эпителиальной защиты. Это свидетельствует о фундаментальной роли квадруплексов в поддержании нормального функционирования организма.
Квадруплексы в раковых и здоровых тканях: надежда на терапевтические открытия
Следующим шагом стало сравнение наборов квадруплексовых пар в опухолевых и здоровых тканях. Численно различий между количеством таких структур выявлено не было. Однако распределение функций оказалось радикально различным: в здоровых клетках пары квадруплексов поддерживают специализированные функции тканей, а в раковых они служат универсальным программам быстрого деления и роста, характерных для злокачественных процессов. Это открытие подводит научное сообщество к мысли, что вмешательство в работу квадруплексов может стать новым перспективным направлением в терапии онкологических заболеваний.
Эволюционная стабильность квадруплексов и перспективы исследований
Дополнительный анализ с использованием уникальных данных проекта Zoonomia открыл ещё одну значимую деталь: многие элементы с квадруплексами оказались удивительно консервативными среди различных млекопитающих видов. Такой результат говорит о древнем происхождении этих структур и их особой биологической ценности, которую эволюция бережно сохраняла на протяжении миллионов лет.
Созданная университетской командой полная геномная карта квадруплексов — это не только ценный ресурс для фундаментальных исследований, но и мощная база для поиска инновационных лекарств и прорывных биомедицинских технологий. Благодаря усилиям ВШЭ, внедрению моделей DNABERT и GQ-DNABERT и поддержке опытных учёных, таких как Мария Попцова, наука делает уверенный шаг к разгадке тайн человеческой ДНК и управлению её “переключателями”, ведущими к здоровью и долголетию.
